Simon Aloysius Mantiri memulai karier profesionalnya di sektor energi, sebagai engineer di China National Offshore Oil Corporation (CNOOC), menangani blok migas South East Sumatera.
Selain itu, ia juga melanjutkan pendidikan dengan menyelesaikan gelar profesi insinyur serta meraih gelar MBA, yang memperkuat pemahamannya dalam manajemen bisnis. Tak hanya itu, Simon juga mengikuti kursus eksekutif singkat di Tsinghua University, China, yang menambah keahliannya dalam industri energi global.
Setelah berkarier sebagai engineer, Simon dipercaya menjabat beberapa posisi penting di perusahaan besar. Ia pernah menjadi Direktur PT Nusantara Energy dan Direktur Keuangan PT Agro Industri.
Pada 10 Juni 2024, Simon diangkat sebagai Komisaris Utama dan Komisaris Independen Pertamina menggantikan Basuki Tjahaja Purnama (Ahok) yang mundur untuk fokus dalam politik.
Simon juga menjabat menjadi anggota Dewan Pimpinan Pusat (DPP) di Partai Gerindra. Selain itu, Simon juga terlibat aktif dalam politik sebagai Wakil Bendahara Tim Kampanye Nasional untuk Prabowo Subianto dan Gibran Rakabuming pada Pilpres 2024.