Kisah The East Palace bermula ketika para pangeran kerajaan ditemukan meninggal satu per satu. Peristiwa tersebut memunculkan rumor bahwa kutukan roh penjaga kolam yang ingin menghapus garis keturunan kerajaan telah kembali menghantui istana.
Sang Raja (Cho Seung Woo) awalnya menolak mempercayai kabar tersebut dan menganggapnya sebagai takhayul. Namun, keadaan berubah drastis ketika Pangeran Yeongan, pewaris tahta terakhir yang masih hidup, tiba-tiba sakit.
Demi menyelamatkan keluarganya, sang Raja diam-diam memanggil Gu Cheon (Nam Joo Hyuk), seorang laki-laki yang memiliki kemampuan memasuki dunia arwah sekaligus membasmi roh-roh jahat.
Raja juga meminta Saeng Gang (Roh Yoon Seo), dayang istana yang dapat mendengar suara roh, untuk selalu mendampingi Gu Cheon. Gu Cheon harus mengalahkan roh penjaga kolam dan mematahkan kutukan yang menyelimuti Istana Timur jika ingin keluar dari istana dalam keadaan selamat.
Di sisi lain, Saeng Gang diam-diam mendapat tugas untuk mengawasi setiap gerak-gerik Gu Cheon. Bersama-sama, keduanya mulai mengungkap berbagai rahasia kelam yang selama ini tersembunyi di balik kolam misterius di Istana Timur.